Erste Kontakte mit einem Muskelrelaxans (MR) hatte die "zivilisierte Welt"
im Jahre 1492. Es wurde damals natürlich nicht als Medikament verwendet
sondern diente den Indianern als Pfeilgift.
Als Columbus auf dem Weg nach Indien Amerika entdeckte
und kolonisierte kam es mit den Ureinwohnernzu Streitigkeiten. Die "unzivilisierten
Wilden" verteidigten sich mit Pfeilen gegen die Kolonialherren. Es wird
berichtet, dass selbst harmlose Verletzungen durch Indianerpfeile bei den
Matrosen Columbus innerhalb weniger Minuten zum Tod führten.
Das Gift, welches die Einwohner von Amazonas und Orinoko
normalerweise für die Jagd einsetzten stammte von den Pflanzen Chondodendron
tomentosum (»Curare) und Strychnos toxifera. 1812 injizierte B.C.
Brodi einer tracheotomierten und beatmeten Katze eine sonst tödliche
Dosis Tubocurarin. Nach ca. 40 Minuten wachte die Katze auf und lief
davon.
Zwischen 1850 und 1857 forschte Claude Bernard über
Curare. Er stellte dabei unter anderem fest, ...
...dass Curare nur bei direkter
Verabreichung in die Blutbahn wirkt.
...dass der Tod durch Lähmung der
Muskulatur eintritt, wobei die Herzmuskulatur nicht gelähmt wird.
...dass Curare auf die Übertragung
der Impulse zwischen motorischen Nerven und Muskulatur wirkt. Sensorische
Nerven sind nicht betroffen.
...dass periphere Muskeln am stärksten
betroffen sind, dann die thorakale Muskulatur und das Zwerchfell.
Am 23. Januar 1942 injizierte Griffith zum ersten mal
einem jungen Mann Intocostrin (Curare-Präparat) bei einer Appendektomie. Nach seinen
Berichten erschlaffte die Bauchmuskulatur, eine Ateminsuffizienz trat aber nicht
auf (Dosis). Dieses Datum gilt als Meilenstein in der Geschichte der modernen
Anästhesie.
Neuromuskuläre Reizübertragung
Abb. 1: motorische Endplatte - mit freundlicher Genehmigung von Ulrich
Helmich
1. Motorischer Nervenimpuls breitet sich über efferente Nervenfasern
vom ZNS nach peripher aus.
2. Das Aktionspotential kommt am Endkolben des 2. Motoneurons an (myoneuronale
Synapse). Dort werden durch die Spannungsänderung Kalziumionenkanäle geöffnet
und Kalzium diffundiert in die Nervenzelle.
3. Dadurch bewegen sich acethylcholinhaltige Vesikel zur präsynaptischen
Membran, verschmelzen mit ihr.
4. / 5. Das ACh wird in den subsynaptischen Spalt entleert (Exozytose).
(6. Ein geschlossener Natriumkanal)
7. / 8. Das freigesetzte ACh überwindet
den Synapsenspalt und dockt an den ACh-Rezeptoren der postsynaptischen Membran
an. Die ACh-Rezeptoren öffnen ihre Ionenkanäle und es kommt zu einem Natriumeinstrom in und Kaliumausstrom
aus der postsynaptischen Membran. Durch diese Spannungsänderung werden an der
postsynaptische Membran Kalziumkanäle geöffnet und Kalzium diffundiert in die
Muskelzelle. (à Muskelkontraktion).
9. Das ACh löst sich wieder vom Rezeptor
und wird von der Acetylcholinesterase in Acetat und Cholin gespalten.
10. Die Spaltprodukte werden durch
die präsynaptische Membran wieder in die Nervenzelle aufgenommen...
11. ... und stehen zur Neusynthese
von ACh zur Verfügung.
12. Die bei Schritt 2 eingedrungenen Calciumionen
werden wieder aus der Zelle herausgepumpt (ATP-Verbrauch)
Indikation für den Einsatz von peripher
wirkenden Muskelrelaxanzien:
Erleichterung der Intubation
Verhinderung von Muskelbewegungen während
einer OP (Darm-OP)
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien
Wirkung
Sie binden an die Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran
ohne dort eine Depolarisation auszulösen.
Sie wirken pharmakologisch
also als kompetitiver Antagonist (kompetitive Verdrängung). Ist die Konzentration
an nichtdepolarisierendem Muskelrelaxans ausreichend hoch, sind also alle Acetylcholinrezeptoren
besetzt, kann das Acetylcholin keine Impulse mehr übertragen.
Wirkungseintritt
Zuerst werden kleine Muskeln relaxiert (an Auge, Ohr, Finger).
Es folgen Muskeln der Extremitäten, an Hals und Stamm; zuletzt die Intercostalmuskulatur
und das Diaphragma.
Die Rückkehr der Muskelkraft erfolgt in umgekehrter Reihenfolge. (kann
der Patient den Kopf für länger als 5s anheben, kann davon ausgegangen
werden, dass die Atemmuskulatur auch erholt ist und der Patient spontan atmen
kann)
Eine Beschleunigung des Wirkeintritts kann durch das Priming erreicht werden.
Hier wird ca. 1/10 der Intubationsdosis zu Beginn der Einleitung gegeben um
einen Teil der Rezeptoren zu besetzen. Die eigentliche Relaxierung geht dann
schneller von statten.
Wirkbeendigung
Da die Relaxanzien nicht durch die Acetylcholinesterase gespalten werden,
dauert die Blockierung des Rezeptors für eine gewisse Zeit an. Die Dauer
der Blockierung ist eine stoffspezifische Eigenschaft des jeweiligen Muskelrelaxans.
Die Verminderung der Wirkung bzw. das Wirkende wird erreicht durch:
Umverteilung im Körper,
MR diffundieren vom Rezeptor ab und werden über Blut und Lymphe abtransportiert.
Ausscheidung, vor allem über die Niere (cave: Niereninsuffizienz!) und teilweise über
die Galle
Zu geringem Teil Abbau über die Leber. ( cave: Leberschäden,
Zirrhose!)
Enzymatischer Abbau durch
die Pseudocholinesterase
Ausnahmen: cis-Atracurium;
wird gänzlich enzymunabhängig abgebaut. Es "zerfällt"
in unwirksame Bestandteile. (ß Hoffmann-Elimination); Atracurium zerfällt
zum Teil enzymunabhängig, zum Teil wird es durch die Pseudocholinesterase
gespalten.
Nebenwirkungen
auf das vegetative Nervensystem:
Hyper-/Hypotonie, Sinustachykardie, Arrhythmie
durch Histaminfreisetzung
(hauptsächlich bei Tubocurarin): Hypotonie, Tachykardie, Bronchokonstriktion,
Erythem(Gesicht/oberer Stamm), Freisetzung von Kalium, Katecholaminen und
Heparin
Antagonisierung
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien können durch die Gabe von Cholinesterasehemmern
(Neostigmin, Pyridostigmin) antagonisiert werden. Durch die Hemmung der Cholinesterase
sammelt sich Acetylcholin im synaptischen Spalt an. Durch die zunehmende Konzentration
verdrängt das Acetylcholin jetzt das Muskelrelaxans (kompetitive Verdrängung)
vom Rezeptor.
CAVE: Cholinesterasehemmer (Parasympathomimetika) wirken auch am 1. Neuron
(präganglionär) und es kommt so zu einer verstärkten Aktivität
des Parasympathikus mit den möglichen Nebenwirkungen:
Bradykardie
Vermehrte Produktion
von Speichel und Bronchialsekret
Krampfzustände der
glatten Muskulatur (Darm und Bronchialsystem)
Zur Verminderung dieser
Nebenwirkungen kann Atropin (Parasympatholytikum) eingesetzt werden. Trotzdem
ist bei Patienten mit Asthma bronchiale, Bradykardien und AV-Blockierungen bei
der Antagonisierung Vorsicht geboten.
Depolarisierende Muskelrelaxanzien
Das einzige gebräuchliche depolarisierende Muskelrelaxans
ist das Succinylcholin. Sein klinischer Einsatz wird heiß diskutiert
wegen der teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen.
Die Indikation für die Verwendung von Succinyl zur Relaxierung besteht
nur, wenn ein sehr schneller Wirkeintritt erforderlich ist. Also bei der Rapid
Sequence Induction von nicht nüchternen Patienten, bei Schwangeren
zur Sectio und bei OPs bis zu zwei Wochen post partum.
Ob die Kürze der OP (z.B. HNO: TE, AT) als Indikation für die Einleitung
mit Succinyl ausreicht ist sicher diskussionswürdig.
Wirkung & Wirkbeendigung
Sie binden auch an die Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran,
bewirken dort sehr schnell eine Depolarisation (wie das Acetylcholin), werden
aber nicht durch die im Synapsenspalt vorliegende spezifische Cholinesterase
abgebaut.
So bewirken sie eine Dauerdepolarisation
die eine weitere Erregbarkeit des Muskels verhindert (refraktär). Die
depolarisierenden Muskelrelaxanzien werden, nach Abdiffusion aus dem Synapsenspalt
in die Blutbahn,
durch die Pseudocholinesterase im Serum rasch abgebaut, weshalb ihre Wirkdauer
relativ kurz ist (ca. 5 min).
Nach Gabe einer Einzeldosis wird
ein Phase-1-Block (wie oben beschrieben) erreicht, der nicht antagonisierbar
ist. Wird während der Narkose mehrmals ein depolarisierendes Muskelrelaxans
nachinjiziert oder als Dauerinfusion appliziert wird ein Phase-II-Block erreicht
(Dualblock).
Je nach Quelle wird die Dosis für
den Dualblock mit 300 bis 500mg Gesamtdosis angegeben. Beim Phase-II-Block besteht
keine Depolarisation mehr obwohl keine kompetitive Wirkung nachweisbar ist.
Die Nervenblockade bleibt aber erhalten. Dieses Relaxierungsstadium ist durch
Cholinesterasehemmer in gewissem Maße antagonisierbar.
Nebenwirkungen
Triggersubstanz für die maligne
Hyperthermie.
Prolongierte Wirkdauer der Relaxierung
bei Pseudochlinerterase-Mangel
Rhythmusstörungen/Herzstillstand
durch Erhöhung der Kaliumkonzentration nach Succinylgabe. Besonders bei
Patienten mit Hemiplegie, längerfristig immobilen Patienten, nach
massivem Muskeltrauma, nach Verbrennungen (jeweils Kontraindikationen)
Rhythmusstörungen/Herzstillstand
durch die direkte Stimulation parasympathischer muskarinerger Ganglien
Rhythmusstörungen bis hin
zum Kammerflimmern (besonders bei Kindern) durch Wirkung der Abbauprodukte
des Succinyl auf das vegetative Nervensystem. Succinylbedingte Bradikardien
können in der Regel mit ¼ - ½ mg Atropin iv. behoben
werden.
Vorsicht bei katecholaminpflichtigen
Patienten (Wechselwirkung mit Succinyl): vermehrt ventrikuläre Extrasystolen.
Muskelfaszikulationen "Muskelkater" bis zum 1.postOP-Tag
Kontraindiziert (?) bei Kindern,
Neugeborenen und Säuglingen weil hier schon lebensbedrohliche Zustände
beobachtet wurden. (Rabdomyolyse, Hyperkaliämie, Myoglobinämie,
schwere Azidose) jeweils mit hoher Mortalität.
Muskelfaszikulationen, Muskelkater
und Kaliumanstieg können durch die Vorgabe eines nichtdepolarisierenden
Muskelrelaxans vermindert werden (Präcurarisierung)
Kennzahlen
Um die Relaxanzien bezüglich
ihrer neuromuskuären Potenz und dem Verlauf der Blockade vergleichen zu
können wurden die u.g. stoffspezifischen Kennzahlen eingeführt.
Anschlagszeit: Beschreibt
die Zeit vom Ende der iv. Injektion bis zum Eintritt der maximalen Wirkung eines
Relaxans.
ED95: Beschreibt die Dosis
eine Muskelrelaxans, die zu einer 95%igen neuromuskulären Blockade führt.
[mg/kgKG oder µg/kgKG]
Intubationsdosis: Dosis, mit
der eine für die endotracheale Intubation ausreichende Relaxierung erreicht
wird. Meist das 2-3 fache der ED95.
DUR25: (Klinische Wirkdauer)
Die Zeit von der Injektion des Relaxans bis zum Abklingen der neuromuskulären
Blockade auf 25% des Ausgangswerts. Während dieser Zeitspanne ist der Patient
für die meisten Eingriffe ausreichend relaxiert. Diese Kennzahl wird verwendet
um die Relaxanzien in drei Gruppen bezüglich ihrer Wirkdauer einzuteilen.
kurz wirkende MR : DUR25 < 20 min
mittellang wirkende MR : DUR25
20-50 min
lang wirkende MR : DUR25 > 50 min
DUR95: (Gesamtwirkdauer) Zeit
zwischen dem Ende der Injektion bis zum Nachlassen der Blockade auf 95% des
Ausgangswerts. Sie beträgt im Allgemeinen das 2fache der DUR25. Nach dieser
Zeit können die Patienten in der Regel extubiert werden.
RI: ("recovery index",
Erholungszeit) Die Zeit zwischen 25- und 75%iger Erholung der neuromuskulären
Blockade.
neuromuskuläres
Monitoring
Ergänzung der Redaktion
"Muskelrelaxanzien weisen nicht nur bezüglich ihrer Anschlagzeit
eine große interindividuelle Variabilität auf; auch ihre Wirkdauer
unterliegt ausgeprägten individuellen Schwankungen.
So fand Katz nach Gabe von 0,1 mg/kg d-Tubocurarin bei 6 von 100 Patienten
keine nachweisbare Wirkung, während 7 Patienten eine komplette neuromuskuläre
Blockade entwickelten. Wenn auch die Mehrzahl der Patienten eine für
diese Dosis zu erwartende Blockade von 40 bis 70% aufwies, so zeigt diese
Untersuchung doch deutlich, dass für den individuellen Patienten das
Ausmaß der zu erwartenden Blockade nicht einmal annähernd vorhergesagt
werden kann. Ähnliches gilt für Atracurium und Vecuronium.
Für die neueren Substanzen wie Mivacurium, Cisatracurium und Rocuronium
liegen keine diesbezüglichen Untersuchungen vor, jedoch kann man ähnliche
Verhältnisse unterstellen. Die zur Umgehung der Problematik der individuell
variierenden Anschlagzeit bewährte Praxis, zur Narkoseeinleitung die
doppelte ED95 zu verabreichen, ist für die intraoperative Phase kein
gangbarer Weg. Hinzu kommt, dass Interaktionen mit anderen Anästhetika,
insbesondere Inhalationsanästhetika, aber auch beispielsweise Antibiotika,
Diuretika und Antihistaminika die Wirkdauer von Muskelrelaxanzien verändern
und somit eine den Erfordernissen des intraoperativen Verlaufs angepasste
Steuerung der neuromuskulären Blockade zusätzlich erschweren.
Ein quantitatives neuromuskuläres Monitoring (TOF-Ratio) ist daher
unerlässlich, um Restblockaden am Ende einer Operation zu erkennen und
könnte darüber hinaus bereits bei der Einleitung der Anästhesie
wertvolle Informationen liefern, etwa über den optimalen Intubationszeitpunkt.
Für den Einsatz in der anästhesiologischen Praxis stehen heute
eine Reihe von technisch ausgereiften, relativ einfach zu bedienenden Relaxometern
(meist Akzelerographen oder Elektromyographen) mit allen gängigen Stimulationsmustern
(Einzelreizung, Train-of-Four-Stimulation (TOF) , Double-Burst-Stimulation
(DBS), und Tetanus mit Bestimmung des sog. Post-Tetanic-Count (PTC)) zur
Verfügung."
Anaesthesist 49 (2000) 13
Abb. 3: Relaxometer "Innervator Fisher Paykel"
Literatur
Dudziak R; Muskelrelaxanzien
- Ein Kompendium. Steinkopff Verlag, Darmstadt, 2001
Larsen , R. Anästhesie
und Intensivmedizin für Schwestern und Pfleger - Springer Verlag Berlin,
5. Auflage, 1999
Latasch, Ruck, Seiz Anästhesie,
Intensivmedizin und Intensivpflege - Urban und Fischer Verlag München,
1999
Striebel, H.W. Anästhesie
und Intensivmedizin für Studium und Pflege - Schattauer Verlag Stuttgart,
4. Auflage, 2000
Martin, E. Facharztlehrbuch
Anästhesiologie - Blackwell Wissenschaft Verlag Berlin, 1997
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