Therapie der Sepsis

Einleitung

Sowohl Sepsis als auch die ernsteren Verlaufsformen der Sepsis, die schwere Sepsis und der septische Schock sind wichtige Faktoren für Morbidität und Mortalität im Rahmen der modernen Intensivtherapie. Daten aus verschiedenen westlichen Ländern belegen die Bedeutung der Sepsis in der Intensivmedizin. 2 % aller Krankenhauspatienten erleiden eine Sepsis [1] und 9 % aller auf einer Intensivstation aufgenommenen Patienten weisen eine schwere Sepsis, d. h. eine Sepsis mit assoziierter Organdysfunktion, auf [2].

Die 28-Tage-Mortalität der Sepsis insgesamt liegt zwischen 16 und 34 %. Bei der schweren Sepsis steigt die 28-Tage-Mortalität hingegen auf Werte zwischen 24 und 60 %. In der Gesamtpopulation der USA wurde in den letzten Jahren ein Anstieg der Mortalität durch Septikämie und deren Folgen festgestellt [3]. Die durchschnittlichen Kosten zur Behandlung eines Patienten mit schwerer Sepsis betragen in den USA ca. 22 100 $, die Gesamtkosten zur Behandlung aller Patienten mit schwerer Sepsis werden in den USA jährlich auf ca. 16,7 Milliarden $ geschätzt [4].

Aufgrund dieser großen klinischen und auch sozioökonomischen Bedeutung der Sepsis hat es in den letzten zwei Jahrzehnten erhebliche Forschungsanstrengungen auf diesem Gebiet gegeben. Mit einer Reihe verschiedener Substanzen gelang es, im Tierexperiment die Inflammationskaskade der Sepsis zu stoppen und die Letalität zu senken. Leider konnte bislang in klinischen Phase-III-Studien nur für das aktivierte ­Protein C (APC) eine eindeutige Überlegenheit gegenüber Plazebobehandlung gezeigt werden [5]. Auch wenn mit Ausnahme des APC spezifische Medikamente zur Behandlung der Sepsis fehlen, haben sich doch verschiedene Behandlungsstrategien als sinnvoll herausgestellt. Im Weiteren sollen einige dieser Strategien näher erläutert werden.

Kausale Therapie

An vorderster Stelle der effektiven Sepsistherapie steht die Beseitigung der auslösenden Ursachen. Dazu gehören z. B. chirurgische Drainage, Debridement, Entfernung von Fremdkörpern, Korrektur anatomischer Defekte, die zu dauernden Infektionen führen. Im Rahmen der kausalen Therapie ist selbstverständlich auch die effektive Antibiotikatherapie zu nennen, ohne die eine sinnvolle Behandlung der Sepsis nicht möglich ist. Bei unbekanntem Erreger empfiehlt es sich, mit einer breiten antibiotischen Therapie zu beginnen und nach Vorliegen eines Antibiogramms die antibiotische Therapie entsprechend des Erregers zu verändern. Praxisrelevante Empfehlungen zur antibiotischen Therapie der Sepsis wurden von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft erarbeitet [6] (http://www.wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de/CTJ/CTJ2001/CTJ2-01/43-55.pdf).

 

Volumensubstitution


Kristalloide und Kolloide
Die meisten Patienten mit Sepsis, septischem Schock oder SIRS weisen eine absolute oder relative Reduktion des intravasalen Volumens auf. Ventrikuläre Füllungsdrücke sind meist erniedrigt, aber auch normale Füllungsdrücke können bei der reduzierten Compliance des Myokards in der Sepsis trotz Hypovo­lämie vorkommen. Eine ausgeprägte intravasale Hypovolämie kann selbst dann vorliegen, wenn periphere Ödeme vorhanden sind. Erstes und therapeutisch wichtigstes Ziel zur Optimierung der Hämodynamik in der Sepsis ist deswegen eine schnelle und adäquate Volumensubstitution. Durch diese initiale aggressive Flüssigkeitszufuhr ist es bei den meisten septischen Patienten möglich, Sauerstoffangebot und -verbrauch zu steigern [7].

Eine Steuerung der Volumensubstitution alleine über den ZVD oder Wedgedruck ist nicht sinnvoll, da es bei septischen Patienten so gut wie keine Korrelation zwischen dem Blutvolumen und dem ZVD oder Wedgedruck gibt [8]. Eine Flüssigkeitssubstitution im septischen Schock sollte bis zu einem Punkt erfolgen, bei dem das Herzzeitvolumen bzw. die DO2 nicht weiter ansteigt.

Ob Kristalloide oder Kolloide die geeigneten Substanzen zur Volumentherapie bei Sepsis, SIRS und septischem Schock sind, ist umstritten [9]. Bei einer Therapie mit Kristalloiden verbleiben nur ca. 20 % des verabreichten Volumens intravasal. In Abhängigkeit vom Ausmaß der initialen Hypovolämie können deswegen während der ersten 24 Stunden eines septischen Schocks bis zu 8 Liter Kristalloide benötigt werden [10]. Auch wenn einige tierexperimentelle Ergebnisse eine Überlegenheit von kolloidalen Volumenersatzlösungen gegenüber kristalloiden Lösungen nahe legen, so fehlen doch randomisierte klinische Studien, die diese Ergebnisse stützen könnten.

Unlängst wurde eine französische Multizenterstudie publiziert, in der gezeigt wurde, dass Patienten mit Sepsis oder schwerer Sepsis nach Volumensubstitution mit HAES signifikant häufiger eine Einschränkung ihrer Nierenfunktion haben als Patienten, die mit der gleichen Menge Gelatinelösung behandelt wurden [11]. Der Einsatz von Albuminlösungen, die bis vor kurzem auch zur Volumensubstitution in der Sepsis benutzt wurden, wird zunehmend infrage gestellt [12]. Eine Metaanalyse zum Thema Albumintherapie bei kritisch kranken Patienten beobachtete eine erhöhte Mortalität nach Albumingabe [13]. Auch wenn die Methodik und die Schlussfolgerungen dieser Metaanalyse z. T. heftig kritisiert wurden [14], so unterstreicht diese Studie doch unser mangelndes Wissen über die Wirkungen der Albuminsubstitution in der Sepsis.

Solange keine neueren klinischen Studien die Bedenken gegenüber Albumingabe in der Sepsis ausgeräumt haben, sollte aufgrund der hohen Kosten und der begrenzten Verfügbarkeit von Albumin diese Substanz nicht als Volumenersatz in der Sepsis benutzt werden.

Fasst man die Erkenntnisse zur Volumensubstitution in der Sepsis zusammen, so ergibt sich:

1. Prompte und adäquate Flüssigkeitstherapie ist die Hauptstütze der Behandlung des septischen Schocks.

2. Eine Überlegenheit von kolloidalen Lösungen gegenüber kristalloiden Lösungen zur Volumensubstitution in der Sepsis ist bislang nicht nachgewiesen.

3. Eine Volumensubstitution mit ­HAES (mittleres Molekulargewicht 200 000, Substitutionsgrad 0,6-0,66) kann die Nierenfunktion in der Sepsis beeinträchtigen.

4. Eine Indikation für eine Volumensubstitution mit Albumin gibt es nicht [15].

 

Erythrozytentransfusion

Als weitere Methode zur Erhöhung des Sauerstoffangebots in der Sepsis wurde neben der Volumensubstitution mit Kristalloiden und Kolloiden die Gabe von Erythrozytenkonzentraten empfohlen. Der erhöhte Hämoglobingehalt des Blutes nach Transfusion kann zur Steigerung des DO2 beitragen. Bei einer vorhandenen Oxygen-Supply-Dependency würde dies eine Steigerung des Sauerstoffverbrauchs nach sich ziehen.

Dies konnte auch in einigen klinischen Studien für verschiedene Untergruppen von septischen Patienten gezeigt werden [7][16]. Neuere Studien hingegen konnten trotz Transfusion keine Steigerung des Sauerstoffverbrauchs bei septischen Patienten nachweisen [17][18]. Marik et al. zeigten sogar, dass die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten, die älter als 15 Tage waren, bei septischen Patienten eine Erniedrigung des Magenwand-pH bewirkte [19].

Diese Veränderung kann als Verschlechterung der regionalen Oxygenierung ­gedeutet werden. Mögliche Ur­sache für diese negativen Auswirkungen älterer Erythrozytenkonzentrate kann die ­reduzierte Verformbarkeit länger gelagerter Erythrozyten sein. Diese rigiden Erythrozyten können dann zu Kapillarverschlüssen führen und die Gewebsoxygenierung weiter verschlechtern [20].

In der Sepsis sind Mechanismen zur Kompensation von Anämien nur beschränkt verfügbar. Sowohl Steigerungen des HZV, regionale Umverteilungen des Blutflusses als auch Adaptationen der Mikrozirkulation sind in der Sepsis nur beschränkt möglich [20]. Deswegen wird in der Literatur als Transfusionstrigger für septische Patienten ein höherer Wert angegeben als z. B. für Patienten mit akutem intraoperativen Blutverlust.

Hämoglobinkonzentration von 10 g/dl oder ein Hämatokrit von 30 % werden meist als untere Grenze bei septischen Patienten genannt [20][21]. Diese untere Grenze von 10 g/dl entspricht der klinischen Gewohnheit auf vielen Intensivstationen. Während viele neuere Studien auch niedrigere Transfusionstrigger sinnvoll erscheinen lassen [22][23][24], konnte in einer aktuellen Untersuchung von Rivers et al. [25] gezeigt werden, dass Patienten, die in einem frühen Stadium der schweren Sepsis bei zentralvenösen Sättigungen unter 70 % u. a. ihren Hämatokritwert auf Werte über 30 % angehoben bekamen, ein besseres Outcome hatten.

Zusammenfassend ergibt sich für die Erythrozytentransfusion in Sepsis:

1. Ein Hb-Wert, ab dem transfundiert werden sollte, ist in der Sepsis nicht sicher bestimmt.

2. Bei Patienten mit niedriger zentralvenöser Sättigung kann eine Erhöhung der Hämoglobinwerte auf über 10 g/dl sinnvoll sein.

3. Transfusion lange gelagerter Erythrozytenkonzentrate kann zu einer Verschlechterung der Gewebsoxygenierung in der Sepsis führen.

 

Differenzierte Katecholamintherapie

Ungeachtet der Diskussion über den Sinn von supranormalen Werten für Cardiac-Index, DO2 und VO2 in der Sepsis steht außer Frage, dass die ausgeprägte Hypotension bei septischem Schock und SIRS behandelt werden muss, um eine adäquate Durchblutung und eine ausreichende Sauerstoffversorgung der Organe zu garantieren und damit einem Multiorganversagen vorzubeugen [21][26].

Des Weiteren sollten normale Werte für CI, DO2 und VO2 angestrebt werden [27]. Können diese therapeutischen Ziele nicht alleine durch Volumensubstitution erreicht werden, so ist die zusätzliche Gabe von Katecholaminen, entweder einzeln oder als Kombination, notwendig. Weder für die Gabe von einzelnen Katecholaminen noch für die Kombination von Katecholaminen liegen zurzeit Ergebnisse aus randomisiert-kontrollierten Studien vor, die die eindeutige Überlegenheit einer einzelnen Substanz oder Kombination belegen würden [28][29][30].

Dies erklärt die z. T. divergierenden Empfehlungen zur Katecholamintherapie in der Sepsis [26][31][32]. In der europäischen Literatur wird jedoch zur Sicherstellung einer ausreichenden Pumpfunktion des Herzens und zur Sicherstellung einer normalen DO2 die Gabe von Dobutamin empfohlen [33]. Sollte trotz ausreichender Volumengabe und Normalisierung des HZV der Perfusionsdruck zu niedrig bleiben, wird die Gabe von Noradrenalin empfohlen [33].

Die Gabe von Dopamin in „Nierendosis” ist medizinisch nicht mehr zu rechtfertigen [34].

Fasst man die umfangreiche Literatur zur Katecholamintherapie in der Sepsis zusammen, so ergibt sich:

1. Bei septischen Patienten kann der Einsatz von vasoaktiven Substanzen notwendig sein, um durch eine Steigerung von Blutdruck und HZV Organschäden zu vermeiden.

2. Bislang ist nicht gänzlich geklärt, welche „optimalen” hämodynamischen Werte durch die Therapie mit vasoaktiven Substanzen erreicht werden sollen. Dennoch gibt es viele Hinweise darauf, dass bei septischen Patienten ein arterieller Mitteldruck von 70-90 mm Hg anzustreben ist [33] und als Zielwert für den Herzindex Werte über 3-4 l/min/m2 angestrebt werden.

3. Je nach klinischer Situation können sowohl vornehmlich positiv-ino­trope oder primär vasokonstriktive Substanzen als auch Kombina­tionen dieser Substanzen eingesetzt werden.

4. Nach den vorliegenden Daten erscheint Dobutamin das geeignete Katecholamin zur Steigerung des HZV und Noradrenalin das geeignete Katecholamin zur Steigerung des MAP in der Therapie des septischen Schocks zu sein [33].

 

Vasopressin

Eine Reihe von Untersuchungen hat zeigen können, dass Vasopressin oder seine Analoga zu einer Stabilisierung bei Patienten mit septischem Schock beitragen können. Insbesondere waren diese Effekte zu beobachten, wenn mit Noradrenalin alleine keine ausreichende Normalisierung des Blutdrucks zu erreichen war [35][36][37]. Allerdings ist zu beachten, dass es aufgrund der ausgesprochen starken Vasokonstriktion durch Vasopressin zu gefährlichen Störungen der Mikrozirkulation kommen kann [38]. Deswegen sollten Vasopressin und seine Analoga nur als Ultima Ratio und nur in niedrigen Dosen (0,04 U/min) gegeben werden.

 

Beeinflussung der Koagulation in der Sepsis

Im Rahmen einer großen Multizenterstudie konnte gezeigt werden, dass aktiviertes Protein C (APC) die Mortalität von Patienten mit schwerer Sepsis erheblich senken kann [39]. In dieser Studie betrug die Mortalität in der Kontrollgruppe 30,8 und in der Behandlungsgruppe 24,7 %. Wegen dieser beeindruckenden Ergebnisse wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.

Aufgrund der Beeinflussung der Gerinnung und der Fibrinolyse durch aktiviertes Protein C ist es nicht verwunderlich, dass die Inzidenz schwerer Blutungen in der Behandlungsgruppe mit 3,5 % deutlich höher war als in der Kontrollgruppe mit 2,0 %. Unter allen in verschiedenen Studien mit APC behandelten Patienten (n = 2786) kam es insgesamt bei 16 Patienten zu intrakraniellen Blutungen [40].

Von diesen 16 Patienten hatten 10 Patienten entweder eine Me­ningitis oder aber Thrombozytenwerte unter 30 000 pro mm3. Seit Herbst 2002 ist rekombinantes Protein C als Xigris® in Deutschland zur Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis zugelassen. In der oben beschriebenen Multizenterstudie, die zur Zulassung des Medikaments führte, mussten die Patienten strenge Einschlusskriterien erfüllen, u. a. mussten die Patienten drei und nicht wie in der üblichen Sepsisdefinition zwei Sepsiskriterien erfüllen [41].

Ferner durfte der Beginn des Organversagens bei diesen Patienten nicht mehr als 48 Stunden vor Therapiebeginn liegen. Alle Bedingungen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergingen, waren Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie. Durch diese engen Einschlusskriterien sind chirurgische Patienten mit schwerer Sepsis in dieser Studie unterrepräsentiert. Dennoch deuten Subgruppenanalysen der Studiendaten darauf hin, dass auch chirurgische Patienten von der Gabe von aktiviertem Protein C profitieren [42].

In den Zulassungsunterlagen von APC für Deutschland wird als Einsatzindikation für das Medikament die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und multiplem Organversagen zusätzlich zur Standardtherapie angegeben. Gegenanzeigen gegen die Gabe von APC sind in Tab. [1] aufgeführt.


Tab. 1 Gegenanzeigen gegen die Anwendung von APC in der schweren Sepsis

- Überempfindlichkeit gegen Xigris®
- Thrombozytenzahl < 30 000 µl, selbst wenn die Thrombozytenzahl durch Transfusion angehoben wurde
- jede größere Operation innerhalb von 12 Stunden vor Gabe von APC oder die Wahrscheinlichkeit einer Operation innerhalb der 96 Stunden der kontinuierlichen APC-Gabe
- schweres Schädel-Hirn-Trauma
- Epiduralkatheter
- Trauma mit erhöhtem Blutungsrisiko
- gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 6 Wochen
- aktive innere Blutung
- Patienten mit intrakranieller patholo­gischer Veränderung
- gleichzeitige Heparintherapie mit mehr als 15 i. E./kg/h
- bekannte Blutungsneigung
- schwere chronische Lebererkrankung

 

Die Kosten einer Behandlung mit Xigris® sind sehr hoch (ca. 7000 € für eine 96-stündige Behandlung). Berechnet man die Kosten für ein durch Xigris® gerettetes Leben (Kosten aller mit Xigris® behandelten Patienten in Relation zu den durch Xigris® geretteten Patienten), so kostet ein durch Xigris® gerettetes Leben ca. 160 000 € [43]. Die Kosten für ein durch Xigris® gerettetes Lebensjahr betragen ca. 48 000 €.

Auch wenn diese Kosten auf den ersten Blick sehr hoch aussehen, so sind sie doch im Vergleich zu anderen Standardmaßnahmen (Kosten für gerettetes Lebensjahr durch Beifahrerairbag ca. 72 000 €, Kosten für gerettetes Lebensjahr durch Lyse bei Myokardinfarkt mit rtPA anstelle von Streptokinase ca. 62 000 €) nicht zu hoch.

Mit APC steht der klinischen Medizin zum ersten Mal ein spezifisches Medikament zur Behandlung der schweren Sepsis zur Verfügung. Aufgrund der hohen Kosten der Behandlung und der eingeschränkten Anwendbarkeit bei Patienten mit Blutungsrisiken muss aber sehr sorgfältig abgewogen werden, wann und bei welchem Patienten Xigris® eingesetzt werden soll.

In mehreren klinischen Studien wurde auch die Wirkung von Antithrombin III auf Morbidität und Mortalität in der Sepsis untersucht. Nach sehr ermutigenden Phase-II-Studien wurden vor kurzem die Ergebnisse der großen Phase-III-Studie zur Hochdosistherapie mit AT III in der Sepsis publiziert [44]. Leider hatte die Gabe von AT III keinerlei Einfluss auf die Mortalität der Patienten. Damit kann eine Therapie der Sepsis mit AT III zurzeit nicht empfohlen werden.

 

Hydrokortisontherapie

In den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts wurde gezeigt, dass die hoch dosierte Kortikoidtherapie in der Sepsis nicht effektiv ist bzw. für einzelne Patientensubgruppen sogar zu einer erhöhten Mortalität führt [45]. Anders als die hochdosierte Steroidtherapie erscheint die Gabe von niedrigen Dosen von Hydrokortison (so genannte Stressdosen) zu einer Stabilisierung der Hämodynamik bei Patienten mit septischem Schock zu führen. Erkenntnisse der modernen Immunologie weisen darauf hin, dass Kortisol wichtige modulierende und integrierende Funktionen in der Immunanwort übernimmt. Zur Abwehr schwerer Infektionen ist daher eine ungestörte Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA) sowie der zellulären Glukokortikoid-Rezeptoren erforderlich.

Eine zunehmende Zahl von experimentellen und klinischen Untersuchungen belegt, dass unter den Bedingungen eines prolongierten septischen Schocks sowohl die funktionelle Integrität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse gestört wird als auch die Sensitivität der Gewebe für Glukokortikoide abnimmt. Da zudem der septische Schock und die Nebennierenrindeninsuffizienz hinsichtlich ihrer hämodynamischen Veränderungen Gemeinsamkeiten aufweisen, erscheint es sinnvoll, im hyperdynamen septischen Schock Stressdosen von Hydrokortison zu applizieren.

Wie kontrollierte Studien zeigen, reduzieren Stressdosen von Hydrokortison die überschießende inflammatorische Reaktion im septischen Schock und verkürzen die Dauer der Therapie mit Vasopressoren [46][47][48][49]. Hämodynamisch wichtigster Effekt ist ein Anstieg des periphervaskulären Widerstands. In einer aktuellen randomisierten doppelblinden Multizenterstudie konnte gezeigt werden, dass die Gabe von 4 × 50 mg Hydrokortison i. v. zusammen mit 1 × 50 µg Fludrokortison pro Tag über 7 Tage zu einem Überlebensvorteil bei Patienten mit septischem Schock führt [50].

Dieser Effekt trat besonders bei Patienten auf, die eine mit einem ACTH-Test nachgewiesene Nebenniereninsuffizienz aufwiesen. Ein pragmatischer Ansatz zur Therapie mit Hydrokortison im septischen Schock ist, auf einen ACTH-Test und die Gabe von Fludrokortison zu verzichten, Hydrokortison in der Dosis von 4 × 50 mg pro Tag zu infundieren und bei einer hämodynamischen Besserung diese Therapie so lange fortzuführen, wie eine Katecholaminpflichtigkeit des Patienten besteht (längstens 7 Tage). Führt die Gabe von Hydrokortison zu keiner Besserung der Hämodynamik innerhalb von 24 - 48 Stunden, sollte die Therapie beendet werden.

 

Early goal-directed therapy

Ein Therapiekonzept zur Behandlung von septischen Patienten war das Anstreben eines supranormalen Sauerstoffangebots bei septischen Patienten. Basis für dieses Konzept war die Beobachtung, dass in der Sepsis der Punkt, bei dem der Sauerstoffverbrauch des Körpers vom systemischen Sauerstoffangebot abhängig wird, zu höheren Werten des Sauerstoffangebots verschoben ist.

Einige Untersucher fanden bei septischen Patienten sogar bei Sauerstoffangebotswerten, die über den Normalwerten für gesunde Menschen lagen, noch eine Abhängigkeit des Sauerstoffverbrauchs vom Sauerstoffangebot. Diese Beobachtungen führten über die Annahme einer „Sauerstoffschuld” bei kritisch kranken Patienten [51] zum Versuch, durch Anheben des Sauerstoffangebots auf supranormale Werte das Outcome dieser Patienten zu verbessern.

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Studien wurde zur Untersuchung dieses Sachverhalts durchgeführt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Anstreben supranormaler Sauerstoffangebotswerte zu keiner Verbesserung des Patientenoutcomes bei Sepsis geführt hat [52].

Unabhängig vom Anstreben eines supranormalen Sauerstoffangebots ist bei septischen Patienten das Erreichen eines normalen Sauerstoffangebots entscheidend für das Überleben des Patienten. In einer aktuellen viel beachteten Untersuchung haben Rivers et al. versucht, bei Patienten mit schwerer Sepsis anhand der zentralvenösen Sättigung die Behandlung zu steuern und ein ausreichendes Sauerstoffangebot zu gewährleisten [25].

Hierfür wurden Patienten, die mit einer schweren Sepsis in einem Emergencydepartment aufgenommen wurden, in zwei Gruppen aufgeteilt. In der Kontrollgruppe wurde durch Volumensubstitution und Katecholamingabe ­versucht, die Zielgrößen ZVD (Ziel = 8 - 12 mm Hg), mittlerer arterieller Druck (Ziel = 65 mm Hg) und Urinproduktion (Ziel = 0,5 ml/kg/h) zu normalisieren.

In der Gruppe mit der „Early goal-directed therapy” wurde zusätzlich zu den Zielgrößen ZVD (Ziel = 8 - 12 mm Hg), mittlerer arterieller Druck (Ziel = 65 mm Hg) und Urinproduktion (Ziel = 0,5 ml/kg/h) noch die zentralvenöse Sättigung gemessen (Ziel = 70 %). Wenn die zentralvenöse Sättigung niedriger als 70 % war, wurde durch Erythrozytentransfusion der Hämatokrit auf Werte über 30 % angehoben, das Herz-Minuten-Volumen wurde durch Gabe von Dobutamin erhöht und der Patient wurde evtl. sediert und beatmet. Diese Interventionen wurden nur in der Notfallaufnahme durchgeführt. Nach spätestens 6 Stunden wurden die Patienten auf eine Intensivstation verlegt, ohne dass dort bekannt war, ob der Patient zur Kontrollgruppe oder zur „Early-goal-directed-therapy”-Gruppe gehörte.

Die Krankenhaussterblichkeit betrug in der Kontrollgruppe 46,5 und in der „Early-goal-directed-therapy”-Gruppe 30,5 % (p = 0,009). Durch diese Studie wurde erneut gezeigt, dass bei der Behandlung der Sepsis zum einen der möglichst frühe effektive Behandlungsbeginn einen entscheidenden Einfluss hat und zum anderen die Steuerung einer Sepsistherapie mithilfe der zentralvenösen Sättigung zu einer Outcomeverbesserung führen kann.

Schlussfolgerungen

Die Ecksteine einer erfolgreichen Sepsistherapie sind:

- möglichst früher Therapiebeginn;

- möglichst schnelle kausale Therapie;

- möglichst effektive antibiotische Therapie;

- Steuerung der hämodynamischen Therapie mithilfe der zentralvenösen Sättigung;

- großzügige Volumensubstitution;

- ist nach ausreichender Volumensubstitution der Herzindex niedriger als 3-4 l/min/m2: Gabe von Dobutamin

- ist nach ausreichender Volumensubstitution der mittlere arterielle Druck niedriger als 70-90 mmHg: Gabe von Noradrenalin

- ggf. kombinierte Gabe von Noradrenalin und Dobutamin;

- Vasopressineinsatz nur als Ultima Ratio und dann auch nur in niedriger Dosierung;

- Versuch der Therapie mit 4 × 50 mg Hydrokortison beim septischen Schock;

- bei ausgewählten Patienten Gabe von aktiviertem Protein C.

Literatur

1 Sands K, Bates D, Lanken P. et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. JAMA 1997; 278: 234-240

2 Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J. et al. Incidence, risk factors, and outcome of severs sepsis and septic shock in adults. JAMA 1995; 274: 968-974

3 Pinner RV. Trends in infectious disease mortality in the United States. JAMA 1996; 275: 189-193

4 Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310

5 Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. New England Journal of Medicine 2001; 344: 699-709

6 Paul-Ehrlich-Gesellschaft. Anitmikrobielle Therapie der Sepsis. Chemotherapie J 2001; 10: 43-45

7 Haupt MT, Gilbert EM, Carlson RW. Fluid loading increases oxygen consumption in septic patients with lactic acidosis. Am Rev Crit Care Med 1985; 131: 912-916

8 Shoemaker WC. Shoemaker WC, Ayres SM, Grenvik A et al, Eds.; Diagnosis and Treatment of the Shock Syndromes. W.B. Saunders Philadelphia: Textbook of Critical Care 1995, p. 85-102

9 Schierhout G, Roberts I. Fluid resuscita­tion with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. BMJ 1998; 316: 961-964

10 Carleton SC. The cardiovascular effects of sepsis. Cardiol Clin 1995; 13: 249-256

11 Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F. et al. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomised study. Lancet 2001; 357: 911-916

12 Margason M, Soni N. Vincent JL, Eds.; Albumin physiology in the septic and post-operative patient. Springer-Verlag Berlin u. a.: Yearbook of intensive care and emergency medicine. 1997, p. 411-423

13 Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317: 235-240

14 Soni N. Human albumin administration in critically ill patients. Validity of review methods must be assessed. BMJ 1998; 317: 883-884

15 Thijs LG. Sibbald WJ, Eds.; Fluid therapy in septic shock. Springer-Verlag Berlin u. a.: Clinical trials for the treatment of sepis. 1995, p. 167-190

16 Steffes CP, Bender JS, Levison MA. Blood transfusion and oxygen consumption in surgical sepsis. Crit Care Med 1991; 19: 512-517

17 Gramm J, Smith S, Gamelli RL. et al. Effect of transfusion on oxygen transport in critically ill patients. Shock 1996; 5: 190-193

18 Lorente JA, Landin L, De Pablo R. et al. Effects of blood transfusion on oxygen transport variables in severe sepsis. Crit Care Med 1993; 21: 1312-1318

19 Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. Jama 1993; 269: 3024-3029

20 Sibbald WJ, Doig GS, Morisaki H. Sibbald WJ, Eds.; Role of red blood cell transfusion in sepsis. Springer-Verlag Berlin u. a.: Clinical trials for the treatment of sepis. 1995, p. 191-206

21 Third European Consensus Conference in Intensive Care Medicine. Tissue hypoxia: How to detect, how to correct, how to prevent. Société de Réanimation de Langue Française. The American Thoracic Society. European Society of Inten­sive Care Medicine. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1573-1578

22 Spahn DR. Optimale und kritische Hämoglobinkonzentration beim Intensivpatienten aus klinischer Sicht. Intensivmed 1998; 35: Suppl. 1: 98-101

23 Hebert PC, Wells G, Blajchman MA. et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340: 409-417

24 Vincent JL, Baron JF, Reinhart K. et al. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. Jama 2002; 288: 1499-1507

25 Rivers E, Nguyen B, Havstad S. et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. New England Journal of Medicine 2001; 345: 1368-1377

26 Consensus Conference: use of catecholamines in septic shock (adults, children). 15th Consensus Conference on intensive care and emergency medicine. Lille, June 13, 1996. Ann Fr Anesth Reanim 1997; 16: 205-209

27 Parker MM, Peruzzi W. Pulmonary artery catheters in sepsis/septic shock. New Horiz 1997; 5: 228-232

28 Meier-Hellmann A, Reinhart K. Reinhart K, Eyrich K, Sprung C, Eds.; Influence of catecholamines on regional perfusion and tissue oxygenation in septic shock patients. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York: Sepsis - Current perspectives in pathophysiology and therapy. 1994, p. 274-291

29 Silva E, DeBacker D, Créteur J. et al. Effects of vasoactive drugs on gastric intramucosal pH. Crit Care Med 1998; 26: 1749-1758

30 Rudis MA, Basha MA, Zarowitz BJ. Is it time to reposition vasopressors and inotropes in sepsis?. Crit Care Med 1996; 24: 525-537

31 Reinhart K, Bloos F, Spies C. Sibbald WJ, Eds.; Vasoactive drug therapy in sepsis. Springer-Verlag Berlin u. a.: Clinical trials for the treatment of sepis. 1995, p. 207-224

32 Martin C, Viviand X, Potie F. Vincent JL, Eds.; Use and Misuse of Catecholamines: Combination in Septic Shock Patients. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York: Yearbook of intensive care and emergency medicine. 1997, p. 289-301

33 Meier-Hellmann A. Katecholamintherapie in der Sepsis. Anaesthesist 2000; 49: 1069-1076

34 Kellum JA, Decker JM. Use of dopamine in acute renal failure: a meta-analysis. Crit Care Med 2001; 29: 1526-1531

35 O’Brien A, Clapp L, Singer M. Terlipressin for norepinephrine-resistant septic shock. Lancet 2002; 359: 1209-1210

36 Malay MB, Ashton RCJr, Landry DW. et al. Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 1999; 47: 699-703

37 Dunser MW, Mayr AJ, Ulmer H. et al. Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study. Circulation 2003; 107: 2313-2319

38 Westphal M, Bone HG, Van Aken H. et al. Terlipressin for haemodynamic support in septic patients: a double-edged sword?. Lancet 2002; 360: 1250-1251

39 Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709

40 Bernard GR, Macias WL, Joyce DE. et al. Safety assessment of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis. Critical Care (London) 2003; 7: 155-163

41 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies on sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-874

42 Ely EW, Laterre PF, Angus DC. et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important subgroups of patients with severe sepsis. Critical Care Medicine 2003; 31: 12-19

43 Angus DC, Linde-Zwirble WT, Clermont G. et al. Cost-effectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Critical Care Medicine 2003; 31: 1-11

44 Warren BL, Eid A, Singer P. et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. Jama 2001; 286: 1869-1878

45 Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP. et al. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. NEJM 1987; 317: 653-658

46 Briegel J. Cortisol bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis: Physiologische Funktionen und therapeutische Implikationen. Wiener Klinische Wochenschrift 2000; 112: 341-352

47 Briegel J, Forst H, Haller M. et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Critical Care Medicine 1999; 27: 723-732

48 Briegel J, Kellermann W, Forst H. et al. Low-dose hydrocortisone infusion attenuates the systemic inflammatory response syndrome. The Phospholipase A2 Study Group. Clinical Investigator 1994; 72: 782-787

49 Bollaert PE, Charpentier C, Levy B. et al. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Critical Care Medicine 1998; 26: 645-650

50 Annane D, Sebille V, Charpentier C. et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-871

51 Shoemaker WC, Appel PL, Kram HB. Tissue oxygen debt as a determinant of lethal and nonlethal postoperative organ failure. Crit Care Med 1988; 16: 1117-1120

52 Bone HG, Sielenkamper A, Booke M. Oxygen delivery in sepsis. After 10 years more questions than answers. Anaesthesist 1999; 48: 63-79

 

Priv.-Doz. Dr. H. G. Bone
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin ­Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33
48149 Münster

Emailadresse Autor:

Links zum Artikel:   •  Fachzeitschrift 'intensiv', Georg Thieme Verlag   •  Sepsis bei Wikipedia
Ähnliche Artikel - weitere Informationen:   •  Empfehlungen zur Prävention der katheter-assoziierten Sepsis (Anasthesiol Intensivmed Notfal 2003; 389-392)	Forendiskussionen zum Thema:   •  Therapie der Sepsis   •  Korrelation zwischen Blutvolumen und ZVD bei Sepsis